近期，美国食品药品监督管理局（FDA）通过了康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAFV600E突变的结直肠癌，该决定是基于BEACON研究的临床数据。该联合治疗显示出良好的效果，其中客观缓解率（ORR）达到20%，中位无进展生存（PFS）为4个月。然而，由于大多数BRAFV600E突变结直肠癌是MSS/pMMR状态，无法从单一的抗PD-1/PD-L1治疗中受益，因此这项研究进一步探讨了康奈非尼+西妥昔单抗和纳武利尤单抗联合治疗是否对MSS、BRAFV600E突变结直肠癌患者产生临床获益。

该研究纳入了MSS、BRAFV600E突变结直肠癌患者，这些患者曾接受过1-2线系统治疗，ECOG PS为0-1，且未曾接受BRAF、MEK、ERK、抗EGFR或免疫检查点抑制剂治疗。治疗方案包括康奈非尼300mg PO qd、西妥昔单抗500mg/m2 IV q2w、纳武利尤单抗480mg IV q4w。研究采用二阶段设计，主要终点为影像学缓解（RECIST 1.1）和安全性/耐受性（CTCAE V5），次要终点包括PFS、OS、持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和至缓解时间（TTR）。

研究结果显示，共有26例患者入组，其中22例可评估。未发生剂量限制性毒性，4/22例（18%）患者发生3-4级治疗相关不良事件（AE）。客观缓解率为50%，疾病控制率为96%，中位PFS为7.4个月，中位OS为15.1个月。这表明，康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变结直肠癌患者既安全又耐受，并且疗效数据与BEACON研究结果一致。

该研究的下一步是SWOG2107，这是一项随机Ⅱ期研究，计划于2022年在美国启动，旨在进一步评估康奈非尼+西妥昔单抗±纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变转移性结直肠癌的获益。

关键研究结果总结：

这项研究为BRAFV600E突变结直肠癌患者的治疗提供了新的希望，同时也突显了联合治疗在提高疗效方面的重要性。

多靶联合治疗的前景展望：

结直肠癌的发生与MAPK途径高发突变相关，BRAF在MAPK通路中扮演重要角色，其突变会激活MEK和ERK，导致细胞增殖、凋亡抑制、细胞迁移和血管生成。单药治疗BRAF抑制剂可阻断突变BRAF的活性，在黑色素瘤治疗中取得成功，但在结直肠癌中由于下游ERK对EGFR的负反馈，导致MAPK通路的异常激活。

联合EGFR抑制剂可抑制这种负反馈的活化，加 入MEK抑制剂可进一步抑制MAPK信号转导。BEACON研究证实了BRAF抑制剂+EGFR抑制剂±MEK抑制剂多靶联合治疗在BRAFV600E突变结直肠癌患者中的有益效果。

该研究结果显示，三靶治疗组（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）和双靶治疗组（康奈非尼+西妥昔单抗）相较于对照组，均可显著改善患者OS，且ORR分别为26.8%、19.5%、1.8%。这种多靶联合治疗被纳入结直肠癌的治疗指南，为患者提供了更多的治疗选择。

免疫检查点抑制剂在治疗中的作用：

这项研究尝试在BRAF抑制剂和EGFR抑制剂基础上引入免疫检查点抑制剂（ICI），以联合应用于BRAFV600E突变MSS患者的治疗。研究发现，EGFR/BRAF抑制下调错配修复（MMR）和同源重组（HR）DNA修复基因，同时上调药物耐受细胞中的易出错聚合酶。

与单细胞生物类似，肿瘤细胞通过增强变异性逃避治疗压力，而联合免疫检查点抑制剂可能逆转对EGFR/BRAF抑制的耐药。在此研究中，ORR高达50%，中位PFS为7.4个月，中位OS为15.1个月，是目前文献报道BRAFV600E突变患者后线治疗的最佳生存数据。

这一研究为BRAFV600E突变结直肠癌患者的治疗提供了新的思路，也为临床实践中的治疗选择提供了更多的可能性。

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