阿达格拉西布（KRAZATI/ADAGRASIB）作为治疗KRASG12C突变的新疗法，其在临床研究中表现如何？

阿达格拉西布的抗肿瘤功效

在26个人KRASG12C突变细胞系衍生的异种移植物或患者衍生的异种移植模型中，阿达格拉西布展现出了令人鼓舞的抗肿瘤效果。该药物在大多数模型中引起超过30%的体积收缩，显示出通过KRASG12C依赖性机制的广泛功效。RNA测序分析结果提示，基线表达的RTKs和早期细胞周期调节因子可能预测MRTX849的抗肿瘤反应。

KRYSTAL-1研究的临床活性

临床研究（KRYSTAL-1）中，阿达格拉西布对KRASG12C突变的晚期实体瘤表现出了良好的耐受性和优异的抗肿瘤活性。在剂量递增队列中，患者中有2名接受了600 mg每日两次的剂量，其中一名患者获得了确认的部分缓解，缓解持续时间（DOR）为4.2个月。研究显示，阿达格拉西布对多种实体瘤类型都表现出了临床活性。

临床试验和初步结果

截至2022年6月16日，44名患者接受了阿达格拉西布单一疗法，32名患者接受阿达格拉西布治疗+西妥昔单抗。在单药治疗队列中，客观缓解率（ORR）为19%，疾病控制率（DCR）为86%，DOR中位数为4.3个月，PFS中位数为5.6个月。在联合治疗组中，ORR为46%，DCR为100%，DOR中位数为7.6个月，PFS中位数为6.9个月。这些数据表明阿达格拉西布在治疗KRASG12C突变的晚期实体瘤方面具有显著的临床活性。

阿达格拉西布的作用机制

阿达格拉西布通过优化抑制KRASG12C的结构，是一种强效、选择性、口服生物可利用和不可逆的共价抑制剂。其作用机制包括KRAS途径的抑制、剂量依赖性修饰和抗肿瘤活性。